Antimicrobianos
Inhibidores de la síntesis de la pared
Alteración de la permeabilidad de la membrana celular
Inhibidores de la síntesis de Ac. nucleicos
Inhibidores de la síntesis de proteínas
Inhibidores de la síntesis de la pared >
Penicilinas
Son antimicrobianos
generalmente bactericidas que interfieren en la síntesis de la pared celular,
debido a que se unen a receptores enzimáticos situados en la cara externa de la
membrana bacteriana que llevan a cabo la transpeptidación de los polímeros de
mureína. El resultado bactericida se debe a la inactivación de un inhibidor de
enzimas autolíticas de la pared bacteriana (autolisinas) que lleva a la lisis
celular. Las autolisinas son enzimas finamente reguladas que en condiciones
normales de crecimiento participan en el renovación de la pared celular (cell wall
turnover).
Los receptores
enzimáticos reciben el nombre Proteínas Fijadoras de Penicilinas
(PBP-Penicillin Binding Proteins) y son carboxipeptidasas, transpetidasas y
endopeptidasas, implicadas en la fase final de la formación de la pared
celular: la transpeptidación entre las cadenas de glucopéptidos que produce la
formación de puentes peptídicos entre cadenas de mureína adyacentes. Las
proteínas PBP también tienen la función de reorganizar la pared durante el
crecimiento y la división celular.
Las penicilinas se
pueden unir a una o varias de estas PBP porque actúan como análogos del
sustrato de la transpeptidación normal. Esto produce la inactivación en forma
irreversible de la PBP debido a que las penicilinas se comportan como agentes
acilantes que actúan sobre el sitio activo de las enzimas.
Este tipo de agente
antimicrobiano sólo actúa sobre microorganismos en crecimiento. Si se impide el
crecimiento de los microorganismos por agregado de un bacteriostático o por
omisión de algún nutriente los penicilinas no ejercen efecto alguno.
Todas las penicilinas
tienen básicamente la estructura del ácido 6-aminopenicilánico que tiene un
anillo de tiazolina, con un grupo amino libre, unido a un anillo ß-lactámico.
|
|
1.
Grupo amino libre 2.
2. Anillo ß-lactámico 3.
3. Anillo de tiazolina 4.
R. Radical que determina las propiedades
farmacológicas |
El efecto lítico de los
ß-lactámicos se debe a dos factores:
- Al contener
las bacterias una pared celular defectuosa y poco rígida el microorganismo
estalla por la entrada de agua que se produce como consecuencia de la alta
presión osmótica interna.
- Provocan
la pérdida de un inhibidor de enzimas endógenas que hidrolizan mureína
(autolisinas), y que normalmente participan en el recambio de la pared
celular y en la separación de las bacterias después de la división
celular. La falta del inhibidor de las autolisinas provoca un metabolismo
desequilibrado que lleva a la lisis bacteriana.
Clasificación de penicilinas
Las penicilinas pueden
clasificarse en relación a su espectro de actividad antimicrobiana en:
1. Penicilinas:
En este grupo se encuentran la Penicilina G sódica y la Penicilina V. La
Penicilina G es mal absorbida cuando se administra por vía oral y es destruida
por el pH ácido del estómago. En cambio la Penicilina V es más estable a pH
ácido y puede administrarse por vía oral. Las concentraciones plasmáticas de
Penicilina G son de 0.9 µg/ml luego de la administración intramuscular de
300000 U, mientras que la administración oral de 500 mg de Penicilina V produce
una concentración plasmática de 3 µg/ml. La Penicilina G se distribuye muy bien
por todo el organismo, pero sus concentraciones varían ampliamente entre los
diferentes tejidos y líquidos. No penetran con facilidad en condiciones
normales en LCR aunque su entrada está facilitada cuando existe una inflamación
de las meninges. Su vía de excresión es principalmente renal. Se utilizan para
el tratamiento de infecciones por Streptococcus (S. pyogenes, S.
agalactiae, S. pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae (no
productoras de penicilasas), Treponema pallidum, Staphilococcus
aureus no productores de penicilinasas, Anaerobios (Clostridium, Bacillus).
No se utilizan para Gram negativos.
Benzilpenicilina
2. Penicilinas
resistentes a las penicilinasas: En este grupo están la Meticilina, Oxacilina, Cloxacilina
y Nafcilina. Son menos potentes que la Penicilina G pero son efectivas contra Staphilococcus
aureus productores de penicilinasas, aunque actualmente muchas de las cepas
aisladas son "meticilina resistentes" lo que implica resistencia a
todos las penicilinas penicilinasas resistentes. La Meticilina no se administra
por vía oral y puede alcanzar concentraciones plasmáticas de 20 µg/ml (dosis
intramuscular 2 g). Las penicilinas isoxazólicas como la oxacilina pueden
administrarse por vía oral y alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de
5-10 µg/ml (dosis oral 1 g) y de 15 µg/ml (via intramuscular 500 mg).
Meticilina
3. Aminopenicilinas:
En este grupo se encuentran la Amoxicilina, Ampicilina, Ciclacilina y
Bacampicilina. Presentan un espectro de actividad más amplio que las
penicilinas pero son destruidas por ß-lactamasas. Son bien absorbidos cuando se
administran por vía oral. Con la Ampicilina se obtienen concentraciones
plasmáticas de 3 µg/ml (dosis oral 500 mg) y de 7-10 µg/ml (dosis intramuscular
500 mg-1 g), mientras que con la Amoxicilina se obtienen concentraciones
plasmáticas más altas por vía oral con igual dosis (4 µg/ml luego de la administración
oral de 250 mg). Estos antimicrobianos son utilizados para el tratamiento de
infecciones respiratorias altas producidas por Streptococcus (S.
pyogenes, S. pneumoniae) y cepas de Haemophilus influenzae,
infecciones urinarias producidas por algunas enterobacterias (Escherichia
coli, Proteus mirabilis) y otras infeciones causadas por Salmonella
spp., Shigella spp., Streptococcus faecalis (enterococo) y Listeria
monocytogenes. No se utilizan para bacterias resistentes a penicilinas.
Amoxicilina
4. Carboxipenicilinas:
Son antimicrobianos que se utilizan en el tratamiento de infecciones producidas
por enterobacterias y por Pseudomonas aeruginosa que son resistentes a
aminopenicilinas. No se absorben en el tracto gastrointestinal cuando se
administran por vía oral, y las concentraciones plasmáticas máximas de
Carbenicilina son de 100-150 µg/ml (dosis endovenosa 1 g), mientras que las de
Ticarcilina son de 300 µg/ml (dosis endovenosa 4 g). No se utilizan para tratar
infecciones producidas por Staphylococcus resistentes a la penicilina G,
Klebsiella y Serratia.
Ticarcilina
5. Acil
Ureído penicilinas: Estos antimicrobianos como la Piperacilina tienen una
actividad similar a la de las Carboxipenicilinas frente a Pseudomonas y son
activas contra Klebsiella.
Piperacilina
Resistencia a los antimicrobianos ß-lactámicos
Inactivación de la
droga debida a ß-lactamasas que dividen el anillo ß-lactámico: las ß-lactamasas
son inducibles en bacterias Gram positivas y extracelulares, y son sintetizadas
en grandes cantidades. En las bacterias Gram negativas, las ß-lactamasas
generalmente son constitutivas, están unidas a las células, se encuentran en el
espacio periplásmico y se sintetizan en mucho menor cantidad que en las Gram
positivas.
Las ß-lactamasas pueden encontrarse codificadas tanto en el cromosoma como en
plásmidos.
Sitio de acción de las ß-lactamasas
Dificultad en la
captación: se produce en las bacterias Gram negativas cuando los ß-lactámicos
no pueden cruzar con facilidad la membrana externa.
Alteración del blanco:
se debe a variaciones que se producen en las PBP, generalmente a causa de
mutaciones cromosómicas.
Efectos colaterales de los ß-lactámicos:
Los ß-lactámicos
generalmente son bien tolerados por el organismo y son los antimicrobianos que
presentan menor toxicidad directa. Dosis muy altas de penicilinas (mayores a 30
g/día) pueden ser irritantes para el Sistema Nervioso Central. Algunos
ß-lactámicos pueden causar granulopenia, diarrea y tendencia a hemorragias. El
efecto colateral más grave asociado a los ß-lactámicos es la alergia. Este
efecto se debe a que los productos de degradación del antimicrobiano, como el
ácido peniciloico, se combinan con proteínas del paciente y sensibilizan al Sistema
Inmune. Generalmente se utilizan glucocorticoides para suprimir las
manifestaciones alérgicas a los ß-lactámicos
Inhibidores de la síntesis de la
pared > Cefalosporinas
Estos antimicrobianos son
similares a las penicilinas en relación a la estructura y modo de acción.
Poseen un anillo ß-lactámico fusionado con un anillo de dihidrotiazina de seis
átomos en lugar del anillo de tiazolina de cinco átomos característico de las
penicilinas. Las cefamicinas son similares a las cefalosporinas pues sólo
contienen un grupo metoxi en el carbono libre del anillo ß-lactámico, pero son
más resistentes frente a ß-lactamasas.
Las cefalosporinas y
cefamicinas son activas frente a muchos microorganismos susceptibles a
penicilinas. Históricamente se las ha clasificado en generaciones según su
espectro de actividad frente a bacterias Gram negativas. Las cefalosporinas de
1° generación presentan una modesta actividad contra microorganismos Gran
negativos en relación a la que presentan los de 3° generación.
- 1°
generación: Cefalotina, Cefazolina, Cefalexima, Cefadroxil, Cefradina.
- 2°
generación: Cefuroxima, Cefoxitina, Cefonicid, Cefaclor
- 3°
generación: Cefotaxina, Ceftriaxona, Ceftacidima, Ceftizoxima.
Acido 7-aminocefalosporánico
Mecanismo de acción
- Se
unen específicamente a las PBPs.
- Inactivan
irreversiblemente a las PBPs impidiendo la transpeptidación del
peptidoglicano e inhibiendo la síntesis de la pared celular.
- Desregulan
a las autolisinas de la pared celular.
Las Cefalosporinas se
tienen diferentes vías de administración y tiempos de vida media, y alcanzan
distintas concentraciones plasmáticas luego de su administración. De 1°
generación: La Cefalotina y Cefapirina se administran por vía intramuscular o
endovenosa y alcanzan concentaciones plasmáticas de 20 µg/ml (dosis
intramuscular 1 g). La Cefazolina se administra por vía intramuscular o endovenosa
pero alcanza concentraciones plasmáticas de 64 µg/ml (dosis intramuscular 1 g).
La Cefalexina se administra por vía oral y alcanza concentraciones plasmáticas
de 16 µg/ml (dosis oral 500 mg). La Cefradina puede administrarse por vía oral,
endovenosa o intramuscular y alcanza concentraciones plasmáticas de 10-18 µg/ml
(dosis oral o intramuscular 500 mg). De 2° generación: El Cefamandol se
administra por vía endovenosa o intramuscular y alcanza concentraciones
plasmáticas de 20-35 µg/ml (vía intramuscular 1 g). La Cefoxitina también se
administra por vía intramuscular o endovenosa y alcanza concentraciones
plasmáticas de 22 µg/ml (vía intramuscular). El Cefaclor se utiliza por vía
oral y alcanza concentraciones plasmáticas de 8 µg/ml (dosis oral 50mg). El
Cefotetan se administra por vía endovenosa o intramuscular y alcanza
concentraciones plasmáticas de 70 µg/ml (dosis intramuscular 1 g). De 3°
generación: Todos estos antimicrobianos se administran por vía intramuscular o
endovenosa, y tienen, en promedio, una vida media más larga.
Las Cefalosporinas de
1° se utilizan en el tratamiento de infecciones producidas por cocos Gram
positivos, cocos anaerobios y Staphylococcus resistentes a penicilina.
No se utilizan para el tratamiento de meningitis porque no atraviesan barrera
hemato-encefálica, ni para infecciones por Enterobacter, Pseudomonas,
Serratia o Morganella. Las Cefalosporinas de 2° tienen el mismo
uso que las de 1° y además se utilizan para tratar infecciones por Klebsiella
pneumoniae, Enterobacter y Proteus. No se utilizan con Pseudomonas.
Las Cefalosporinas de 3° se utilizan en el tratamiento de infecciones
hospitalarias debidas a bacilos Gram negativos, contra Pseudomonas y en
meningitis (con la excepción de Cefoperazona). No se utilizan en infecciones
producidas por cocos Gram positivos (Staphylococcus y enterococos).
Los efectos adversos de
las cefalosporinas son similares a los de las penicilinas. Pacientes alérgicos
a las penicilinas pueden ser afectados por la administración de cefalosporinas.
Entre los efectos colaterales más notables se hallan las erupciones cutáneas,
urticaria, diarreas. Además, pueden ser nefrotóxicos a altas dosis.
Cefotaxima
Resistencia a las cefalosporinas
- Inactivación
de la droga por cefalosporinasas.
- Alteración
en las PBPs.
- Alteración
en la permeabilidad de la membrana externa de las bacterias Gram
negativas.
Inhibidores de la síntesis de la
pared > Monobactamas
Las monobactamas son
antibióticos ß-lactámicos monocíclicos que interactúan con las PBP induciendo
la formación de largas estructuras bacterianas filamentosas.
Presentan un alto grado
de resistencia a las ß-lactamasas y son muy efectivos contra bacilos Gram
negativos, pero no contra Gram positivos y anaerobios.
El primer
antimicrobiano sintetizado de este grupo fue el Aztreonam. Se administra por
vía intramuscular o endovenosa y alcanza concentraciones plasmáticas de 50 µg/ml
(dosis intramuscular 1 g).
Se utiliza en personas
alérgicas a las penicilinas y para tratar infecciones producidas por bacilos
Gram negativos multirresistentes.
Inhibidores de la síntesis de la
pared > Carbapenemes
Son antimicrobianos
relacionados estructuralmente con los ß-lactámicos. Tienen un amplio espectro
de acción. Son activos contra numerosos bacilos Gram negativos, anaerobios y
microorganismos Gram positivos.
El Imipenem fue el
primer compuesto de este grupo en sintetizarse (semi-sintético). Es inactivado
en los túbulos renales por peptidasas, por lo que se administra junto a
Cilastatín, que es un inhibidor de peptidasas, cuando se requiere una alta
concentración en orina. El Imipenen se administra por vía endovenosa debido a
que no se absorbe en el tracto gastrointestinal. Las concentraciones
plasmáticas máximas que se alcanzan con este antimicrobiano son 30-33 µg/ml
(dosis intravenosa 500 mg). Es resistente a la acción de ß-lactamasas y
atraviesa la barrera hemato-encefálica.
Se utiliza ampliamente
en muchos tipos de infecciones como las urinarias, respiratorias bajas,
cutáneas, ginecológicas, intrabdominales, óseas y articulares. Este tipo de
antimicrobianos puede ocasionar diarrea y alergia, y los paciente alérgicos a
las penicilinas también pueden presentar alergia al imipenem.
Imipenem
Inhibidores de la síntesis de la pared >
Peptídicos
Bacitracina
Es un polipéptido que
impide el reuso del lípido transportador de la membrana citoplasmática, por lo
que inhibe el transporte del N-Acetil Murámico fuera de la célula.
Se utiliza principalmente
en infecciones superficiales producidas por microorganismos Gram positivos,
incluyendo estafilococos penicilinoresistentes.
Es tóxica para el
riñón, produciendo proteinuria, hematuria y retención de nitrógeno. Estos
efectos limitan su uso clínico y sólo se administra tópicamente.
Bacitracina
Vancomicina
Es un glicopéptido que
forma un complejo con la región D-Ala-D-Ala del precursor del peptidoglicano.
El complejo formado impide la transglicosilación del disacárido-peptídico
precursor y la cadena de peptidoglicano. En consecuencia se acumulan
precursores en el citoplasma y en la membrana citoplasmática unidos al lípido
transportador. La vancomicina no penetra al citoplasma y sólo interactúa con el
extremo terminal del péptido cuando el precursor es traslocado por el lípido
transportador hacia la región externa de la membrana citoplasmática. La
vancomicina, además de impedir la transglicocilación, inhibe la
transpeptidación de estos precursores al bloquear el sitio de ataque de las
transpeptidasas y carboxipeptidasas.
Se utiliza sobre
microorganismos Gram positivos, especialmente en Staphylococcus,
enterococos y algunos Clostridium. Los microorganismos Gram negativos
son naturalmente resistentes a este antimicrobiano.
Este antimicrobiano se absorbe muy deficientemente en el tracto
gastrointestinal y sólo se administra por vía endovenosa. Se pueden lograr
concentraciones plasmáticas de 15-30 µg/ml (dosis intavenosa 1 g) rápidamente.
Se administra en caso de alergias a ß-lactámicos o resistencia a otros
compuestos, ya que puede producir importantes efectos colaterales como fiebre,
erupciones, tromboflebitis, ototoxicidad (en concentraciones plasmáticas altas
80-100 µg/ml) y nefrotoxicidad (que es rara en concentraciones adecuadas).
La resistencia de los
microorganismos a la vancomicina se debe al reemplazo en el pentapéptido de la
D-Ala terminal por D-Lactato. Esta sustitución produce una muy marcada
disminución de la afinidad entre la vancomicina y la región D-Ala-D-Lac, y no
afecta a la transglicosilación ni a la transpeptidación. Esta resistencia esta
codificada en transposones, el más conocido es el Tn1546 de enterococos.
Vancomicina
Inhibidores de la síntesis de la pared > Otros
Cicloserina
Inhibe la
transformación de la L-Alanina en D-Alanina, a causa de su similitud estructural
con la D-Alanina. También inhibe la formación del dipéptido D-alanil-D-alanina.
Al faltar este dipéptido terminal se acumula el precursor incompleto de la
pared celular y los polímeros de mureína no se pueden entrelazar mediante
cadenas peptídicas.
Este antimicrobiano se
absorbe fácilmente cuando se administra por vía oral, distribuyéndose en todos
los líquidos y tejidos del organismo, incluído el LCR. Se utiliza como
tuberculostático o en raras ocasiones para infecciones urinarias. Afecta en forma
reversible al SNC produciendo somnolencia, cefaleas, nerviosismo, temblor,
irritabilidad, vértigo, etc.
Fosfomicina
Inhibe el primer estadio
de la síntesis de mureína impidiendo la formación de UDP-N-Acetil Murámico.
Bloquea la enzima que une al Fosfoenol Piruvato (PEP) con el UDP-N-Acetil
Glucosamina. La fosfomicina penetra en la célula bacteriana mediante permeasas
que generalmente transportan D-Glucosa-6-Fosfato.
No interfiere con las
reacciones que requieren PEP en animales, esto se debe a que en los animales el
ataque enzimático ocurre en un lugar diferente del PEP y la enzima no reconoce
a la fosfomicina como sustrato.
Fosfomicina
Alteración de la permeabilidad celular > Polienos
Son macrólidos y actúan
selectivamente sobre microorganismos que contienen esteroles en la membrana (hongos,
levaduras, micoplasmas, etc). Los polienos se unen a los esteroles provocando
que la membrana sea permeable al K+ y a
moléculas del tamaño de la glucosa a causa de la formación de poros.
Entre los más usados
clínicamente están la Anfotericina B y Nistatina. La Anfotericina B se absorbe
muy poco en el tracto gastrointestinal cuando se administra por vía oral. Su
principal vía de administración es endovenosa y alcanza concentraciones
plasmáticas de 1-1.5 µg/ml (dosis 0.5 mg/kg). El 90% de este antimicrobiano
circula unido a proteínas plasmáticas, y penetra poco en el LCR. La
Anfotericina B se utiliza en infecciones micóticas sistémicas como
mucormicosis, criptococosis y aspergilosis invasora. También es usado en
blastomicosis e histoplasmosis rápidamente progresivas, y en la profilaxis de
pacientes con SIDA que fueron tratados por criptococosis e histoplasmosis. Este
antimicrobiano presenta numerosos efectos adversos, entre los más comunes se
encuentran la fiebre, escalofríos y azoemia transitoria, produce daño
permanente en los túbulos renales pero infrecuentemente las alteraciones
funcionales son permanentes.
Anfotericina B
La Nistatina también es
un antimicótico pero más tóxico que la Anfotericina B y sólo se utiliza en
infecciones superficiales, en especial las provocadas por Cándidas.
Nistatina
Alteración de la permeabilidad celular >
Polimixinas
Son polipéptidos
catiónicos y básicos que actúan solamente sobre bacterias Gram negativas.
Contienen una cola liposoluble, que se une a los fosfolípidos de la membrana, y
una cabeza hidrofílica. Se comportan como detergentes catiónicos que
desorganizan la superficie externa de la membrana celular modificando sus
propiedades osmóticas por la alteración de los sistemas de transporte activo y
la barrera de permeabilidad selectiva.
Tienen una mala
absorción cuando se administran oralmente y una importante nefro y
neurotóxicidad cuando se administran por vía parenteral. Sólo se utilizan
tópicamente como ungüentos o como soluciones oftálmicas u óticas.
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DAB = Acido L-alfa,gamma-Diaminobutírico |
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Polimixina B1 |
R=(+)-6-Metiloctanoil |
X=Phe |
Y=Leu |
Z=DAB |
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Polimixina B2 |
R=6-Metilheptanoil |
X=Phe |
Y=Leu |
Z=DAB |
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Polimixina D1 |
R=(+)-6-Metiloctanoil |
X=Leu |
Y=D-Ser |
Z=DAB |
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Polimixina B1 |
R=6-Metiloctanoil |
X=Leu |
Y=D-Ser |
Z=DAB |
Alteración de la permeabilidad celular >
Imidazoles
Alteran la permeabilidad
de la membrana celular provocando la filtración de iones K+ y compuestos con
fósforo. Estos cambios en la membrana se deben a una interferencia en la
síntesis de ergosterol del hongo por la inhibición de la enzima
14-alfa-desmetilasa y la acumulación de 14-alfa-metilesteroles. Son agentes
antimicóticos de amplio espectro, activos contra hongos, levaduras, ciertas
bacterias y protozoarios.
Los agentes más útiles
clínicamente son el Miconazol, Econazol, Clotrimazol y Ketoconazol. El
ketoconazol es una antimicótico de amplio espectro que se administra por vía
oral. Alcanza concentraciones plasmáticas máximas de 20 µg/ml (dosis oral 800
mg) y permanece unido a proteínas en una alta proporción. Su concentración en
LCR es menor al 1% de la que se alcanza en el plasma por lo que no se utiliza
en meningitis micóticas. Es metabolizado por el hígado y la concentración
activa de este antimicrobiano en orina es muy baja. Se utiliza en
blastomicosis, histoplasmosis, candidiasis orales, esofágicas y mucocutáneas.
Entre los efectos adversos más comunes producidos por este antimicrobiano se
pueden mencionar náuseas, anorexia, vómitos, erupciones y prurito en algunos
casos. Este antimicrobiano inhibe la síntesis de esteroides en los pacientes
produciendo anormalidades endocrinológicas que llevan a irregularidades
menstruales en las mujeres, azoospermia temporal en los hombres, alteraciones
en los niveles plasmáticos de testosterona y 17-ß-estradiol.
El miconazol es un
agente antimicótico de uso tópico que se absorbe muy poco hacia la sangre
(menos del 1%). Antiguamente se utilizaba para combatir micosis sistémicas pero
ha sido reemplazado por agentes antimicrobianos más nuevos y más fáciles de
administrar. Se utiliza en micosis vaginales y cutáneas.
Miconazol
Inhibidores de ácidos nucleicos > Quinolonas
Son un grupo de
antimicrobianos que interfieren en la síntesis del DNA debido a que bloquean
las subunidades A de la DNAgirasa que es una enzima que participa en el
superenrrollamiento negativo del DNA relajando la tensión producido por un
superenrrollamiento positivo. Las quinolonas modernas son derivados sintéticos
del Acido Nalidíxico.
Son efectivos contra numerosos
microorganismos Gram positivos y Gram negativos. El Acido Nalidixico y las
quinolonas más antiguas logran alcanzar concentraciones plasmáticas de 20-50
µg/ml pero aproximadamente el 95% se mantiene unido a proteínas por lo que no
son efectivas. Estos antimicrobianos son excretados rápidamente por la orina en
donde alcanzan altas concentraciones (100-150 µg/ml) y por lo tanto son
utilizados como antimicrobianos en infecciones urinarias. Las quinolonas
modernas (derivados fluorados) pueden alcanzar concentraciones plasmáticas
máximas de 1.5-2.5 µg/ml (dosis orales 400-500 mg) y se distribuyen bien por
los tejidos corporales, aunque no logran atravesar la barrera
hemato-encefálica, y son excretadas por vía renal.
Las quinolonas modernas
son utilizadas en infecciones urinarias y prostatitis, infecciones óseas y de
tejidos blandos, infecciones estafilocócicas graves, en el tratamiento de
diarreas producidas por Escherichia coli, Shigella, Salmonella
y Campylobacter, infecciones respiratorias no neumocócicas y en la
profilaxis de pacientes neutropénicos.
La resistencia a estos
antimicrobianos se debe a alteraciones en la subunidad A de la DNAgirasa,
producto de mutaciones cromosómicas, y a alteraciones en la permeabilidad
celular que provocan inadecuadas concentraciones del antimicrobiano dentro de
la célula.
Los efectos colaterales
de las quinolonas incluyen náuseas, insomnio, cefalea, algunas veces trastornos
gastrointestinales y disfunción hepática. Están contraindicadas en mujeres embarazadas
y en niños porque pueden producir artropatía y afectar el crecimiento.
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Quinolonas Antiguas:
Ac. Nalidíxico, Ac. Oxolínico, Cinoxacina
Quinolonas Modernas:
NOrfloxacina, Ciprofloxacina, Ofloxacina.
Inhibidores de ácidos nucleicos > Ansamicinas
Rifampicina (Rifampina)
Inactiva selectivamente la RNApolimerasa debido a que se une a ésta en forma no
covalente, produciendo en la enzima un cambio conformacional que la inactiva.
Penetra en células fagocíticas e inhibe a los microorganismos intracelulares.
Es inactiva contra RNApolimerasas de células eucarióticas. Sin embargo, altas
concentraciones pueden inhibir la síntesis de RNA en las mitocondrias.
La rifampicina puede alcanzar concentraciones plasmáticas máximas de 7 µg/ml
(dosis oral 600 mg). Este antimicrobiano se distribuye por todo el organismo, y
alcanza concentraciones efectivas en muchos órganos y líquidos corporales como
LCR, saliva, orina, esputo, lágrimas y sudor.
Se administra por vía oral y es efectiva contra un gran espectro de microorganismos:
Gram positivos, Gram negativos, Mycobacterium, Haemophilus y Chlamydias.
La rifampicina, junto a otros antimicrobianos, es efectiva en el tratamiento de
la tuberculosis, también se utiliza como profilaxis en las infecciones
meningocócicas y en meningitis por Haemophilus influenzae, en las
infecciones estafilocócicas meticilina resistentes en pacientes alérgicos a
ß-lactámicos conjuntamente con trimetoprima-sulfametozasol.
Entre los efectos adversos más notables se encuentra el desarrollo de ictericia
aunque es poco frecuente, otros efectos indeseables más comunes son las
erupciones cutáneas, fiebre, náuseas y vómitos.
La resistencia a este antimicrobiano se presenta, principalmente, en
microorganismos que tienen una RNApolimerasa alterada.
Rifampicina
Inhibidores de ácidos nucleicos
> Sulfonamidas
Son análogos
estructurales del ácido paraaminobenzoico (PABA) que es un precursor del ácido
fólico. Estos antimicrobianos interfieren en la síntesis del ácido
tetrahidrofólico que funciona como coenzima en la síntesis de metionina, timina
y purinas. Compiten con el PABA por el sitio activo de la enzima y además
actúan como sustratos de ésta.
Son activos frente a
microorganismos capaces de sintetizar ácido fólico, pero no actúan frente a
microorganismos que carecen de la enzima y que requieren el agregado exógeno de
ácido fólico preformado. Los microorganismos son impermeables al ácido fólico por
lo tanto la presencia de este compuesto en tejidos no interfieren con la
actividad de este antimicrobiano. Las células de los mamíferos también
requieren de ácido fólico preformado debido a que no pueden sintetizarlo y, por
lo tanto, no son afectadas por las sulfamidas mediante este mecanismo.
Son bacteriostáticos
que inhiben a un gran espectro de microorganismos Gram positivos, Gram
negativos, Chlamydias y ciertos protozoarios. Se utiliza en infecciones
urinarias, infecciones respiratorias, infecciones meningocócicas, nocardiosis,
tracoma y conjuntivitis de inclusión, linfogranuloma venéreo, toxoplasmosis y
en profilaxix alternativa de fiebre reumática en pacientes alérgicos a
penicilina.
Las concentraciones
plasmáticas máximas que se obtienen con estos antimicrobianos varían entre 100
y 200 µg/ml (dosis oral 2-4 g).Entre los efectos adversos de las sulfamidas se
pueden mencionar fiebre, nauseas, vómitos, reacciones de hipersensibilidad como
erupciones cutáneas, trastornos gastrointestinales, efectos tóxicos en el
hígado y cristaluria en el tracto urinario.
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Inhibidores de ácidos nucleicos
> Diaminopirimidinas
Trimetoprima
Este compuesto, al igual que las sulfamidas, interfiere con la síntesis de purinas,
pirimidinas y algunos aminoácidos al bloquear la formación del ácido fólico.
Inhibe a la enzima hidrofolato-reductasa que reduce el dihidrofolato a
tetrahidrofolato. Esto produce un agotamiento en el "pool" de
tetrahidrofolatos llevando a la inhibición del crecimiento y muerte del
microorganismo. Este antimicrobiano bloquea la síntesis del ácido fólico en un
lugar diferente en el que lo hacen las sulfamidas. Además, tiene poca afinidad
por las reductasas de los mamíferos.
Se administra junto a
sulfamidas (generalmente 5 partes de sulfamida cada 1 parte de trimetoprima)
debido a que tienen un poderoso efecto sinérgico y las concentraciones
plasmáticas máximas que se alcanzan son de 40 y 2 µg/ml (dosis oral 800 y 160
mg) para sulfamidas y trimetoprima, respectivamente.
Se utiliza en
infecciones urinarias, infecciones respiratorias como bronquitis pero no en
faringitis estreptocócicas porque no elimina al microorganismo, infecciones
gastrointestinales por Shigella, infecciones por Pneumocystis carinii
(protozoario), nocardiosis, algunas infecciones genitales y como profilaxis en
pacientes neutropénicos.
Debido a que este
antimicrobiano se administra junto a sulfamidas, los efectos adversos son
similares a los de estas últimas. Los efectos más comunes son erupciones en la
piel, náuseas y vómitos.
Trimetroprina
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Inhibidores de ácidos nucleicos
> Otros Mitomicina Actinomicina |
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Inhibidores de la síntesis de
proteínas > Aminoglucósidos
Son bactericidas
activos sobre células bacterianas en crecimiento. Su efecto se debe a que se
unen irreversible a la proteína S12 de la unidad ribosómica 30s. Entre los
aminoglucósidos más utilizados clínicamente figuran la Estreptomicina,
Neomicina, Gentamicina, Kamamicina, Tobramicina.
La entrada de estos
antimicrobianos a la célula procariontes es dependiente de energía
oxígeno-dependiente, por lo que las bacterias anaerobias estrictas son
naturalmente resistentes mientras que las anaerobias facultativas son mucho más
resistentes cuando crecen en anaerobiosis. Este mecanismo de entrada puede ser
bloqueado o inhibido por cationes bivalentes como Ca2+ y Mg2+.
La acción bactericida
de los aminoglucósidos se debe a dos factores:
- Inhiben
la síntesis proteica: los aminoglucósidos se unen en forma irreversible a
la unidad ribosómica 30S, provocando cambios configuracionales en los
sitios dadores y aceptores, lo que da lugar a un complejo de iniciación
incapaz de formar uniones peptídicas. Esto implica que se bloquea el ciclo
ribosomal en una etapa temprana.
- Provocan
errores de lectura del RNAm: algunos aminoglucósidos interfieren en la
traducción cuando se unen a la unidad 30S y provocan errores de lectura
del RNAm, lo que lleva a que se sintetice una cadena peptídica diferente a
la que se debería sintetizar.
Son mal absorbidos por
vía oral, y sus concentraciones en líquidos y tejidos corporales son bajas y
penetran poco en el líquido cefalorraquídeo. Sólo se encuentran altas
concentraciones de estos antimicrobianos en la corteza renal, y endolinfa y
perilinfa del oído interno. Son rápidamente excretados por el riñón y alcanzan
una importante concentración urinaria (50-200 µg/ml). Las concentraciones
plasmáticas máximas que se alcanzan con estos antimicrobianos difieren con el
tipo de aminoglucósido. Con Gentamicina se alcanzan concentraciones máximas de
2-3 µg/ml (dosis intramuscular 1 mg/kg), mientras que para Estreptomicina,
Tobramicina, Amikacina y Netilmicina se obtienen 25-30, 5-8, 20 y 5 µg/ml
(dosis intramusculares 1 g, 1, 7.5 y 2 mg/kg), respectivamente. La
concentración de aminoglucósidos en el plasma luego de una dosis inicial
depende del volumen de distribución de estos fármacos que es diferente entre
los distintos aminoglucósidos. Mientras que la concentración plasmática luego
de las dosis de mantenimiento está relacionada con el estado renal del
paciente, ya que en pacientes con insuficiencia renal la vida media de estos
antimicrobianos está aumentada debido a que éstos son eliminados casi
completamente por el riñón.
Los aminoglucósidos se
utilizan en el tratamiento de diversas infecciones producidas por
microorganismos Gram positivos y negativos. No se utilizan con microorganismos
anaerobios.
Estos agentes
antimicrobianos presentan una importante nefro y ototoxicidad.
Gentamicina
Resistencia a aminoglucósidos
- Inactivación
enzimática: El mecanismo más importante de resistencia a aminoglucósidos
es su inactivación por medio de enzimas específicas que modifican la
estructura del agente antimicrobiano, impidiendo su entrada en la célula.
Estas enzimas se encuentran en la membrana citoplasmática. Los genes que
codifican a estas enzimas modificadoras de aminoglucósidos son
transportadas en factores R y transposones. Inactivan las drogas por
acetilación de los grupos amino (Acetiltransferasas-AAC), adenilación de
los grupos oxhidrilo (Adeniltransferasa-AAD) o fosforilación de los grupos
oxhidrilo (fosfotransferasas-APH). Estas enzimas se sintetizan en forma
constitutiva y se ubican cerca de la superficie celular.
- Modificación
del sitio blanco: Otro mecanismo de resistencia importante es la
modificación del sitio blanco donde actúan los aminoglucósidos. Estas
modificaciones del sitio receptor de la droga se deben a mutaciones en el
DNA cromosomal. En el caso de la estreptomicina la resistencia se debe a
una mutación en el gen str A que codifica la proteína S12 de la
unidad 30S.
Los aminoglucósidos se unen a la proteína S12 de la subunidad 30S.
Inducen errores de lectura del RNAm e inhiben la formación de cadenas
peptídicas.
No inhiben la formación del Complejo de Iniciación.
Inhibidores de la síntesis de proteínas >
Anfenicoles
Cloranfenicol
Es un antimicrobiano bacteriostático que inhibe la síntesis proteica. El
cloranfenicol se une estereoespecíficamente a las unidades ribosomales 50S
inhibiendo la formación de uniones peptídicas (no interfiere con la iniciación
de la síntesis proteica).
El Cloranfenicol se
administra generalmente por vía oral como droga activa o como prodroga que se
activa por la acción de lipasas pancreáticas. Alcanza concentraciones
plasmáticas máximas de 10-13 µg/ml (dosis oral 1 g). Se distribuye muy bien en
todos los líquidos corporales incluído el LCR, en donde la concentración que se
alcanza es del 60% respecto a la plasmática. Este antimicrobiano se elimina
principalmente por vía hepática. Se utiliza en el tratamiento de meningitis
pediátricas, de fiebre tifoidea e infecciones por anaerobios como Bacteroides.
El Cloranfenicol
presenta importante efectos adversos a nivel de la médula ósea, generalmente pancitopenia
(disminución del número de elementos celulares en la sangre), que produce
leucopenia, trombocitopenia y anemia. Otros efectos más comunes son náuseas,
vómitos y diarrea.
Cloranfenicol
Resistencia al cloranfenicol
- Mutaciones
en el cromosoma: provocan una modificación de la subunidad ribosomal y una
menor afinidad por la droga.
- Plásmidos:
las bacterias se vuelven impermeables a la droga o adquieren la capacidad
de degradarlo a través de la enzima Cloranfenicol Acetiltransferasa. Esta
enzima es intracelular y se sintetiza constitutivamente en Gram negativos.
El Cloranfenicol inhibe la formación de uniones peptídicas.
Se une exclusivamente a la subunidad 50S.
Inhibidores de la síntesis de
proteínas > Lincosamidas
Lincomicina y Clindamicina
Se unen a la unidad 50S, compiten con el cloranfenicol por el sitio de unión al
ribosoma y su acción bacteriostática es similar, inhiben la formación de las
uniones peptídicas, pero además producen una rápida destrucción de los
polirribosomas.
La Clindamicina es un
derivado clorado de la Lincomicina, y se administra por vía oral. Este
antimicrobiano alcanza concentraciones plasmáticas de 2-3 µg/ml (dosis oral 150
mg) y se distribuye por muchos tejidos y líquidos del organismo pero no alcanza
concentraciones terapéuticas en LCR.
Se utiliza en el
tratamiento de infecciones por Bacteroides y otros anaerobios. No se utiliza
para el tratamiento de meningitis ni infecciones por Clostridium difficile.
Entre los efectos
adversos más frecuentes se pueden mencionar diarreas y erupciones cutáneas. El
tratamiento con este antibiótico debe suspenderse si se desarrolla colitis por Clostridium
difficile.
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Inhibidores de la síntesis de proteínas >
Macrólidos
Eritromicina
Es un antimicrobiano macrólido generalmente bacteriostático, pero puede ser
bactericida, que actúa sobre la unidad ribosomal 50S y compite por el sitio de
unión con el Cloranfenicol, que aunque parecen ser diferentes interactúan entra
sí. La Eritromicina bloquea la translocación del ribosoma debido a que no
permite que el RNAt descargado abandone el sitio P (Peptidil).
Este antimicrobiano se
absorbe incompletamente en el intestino cuando es administrado por vía oral y
es inactivado por el pH ácido del estómago. Para evitar esta destrucción se
utilizan comprimidos protegidos que se disuelven en el duodeno. Puede
administrarse como Eritromicina o como Ester de Eritromicina. Las
concentraciones plasmáticas máximas de Eritromicina son 0.3-1.9 (dosis oral 500
mg), mientras que para los Esteres de Eritromicina son de 4 µg/ml (dosis oral
500 mg). La administración endovenosa de eritromicina permite obtener
concentraciones plasmáticas de 10 µg/ml (dosis 1 g). La Eritromicina se
distribuye bien por todos los líquidos corporales con excepción del LCR y
cerebro. Se elimina por vía hepática.
Este antimicrobiano es
utilizado para el tratamiento de infecciones producidas por microorganismos
Gram positivos, Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium, Mycoplasma,
Chlamydias, Campylobacter y Clostridium tetanii en
pacientes alérgicos a la penicilina.
La Eritromicina puede
producir como efectos adversos fiebre, erupciones cutáneas, malestar
epigástrico, náuseas, vómitos y diarreas. El Estolato de Eritromicina puede
producir hepatitis colestática.
Eritromicina
Resistencia a la eritromicina
- Mutaciones
en el cromosoma: provocan una modificación de la subunidad ribosomal y una
menor afinidad por la droga.
- Plásmidos:
provocan una alteración en el RNA 23S que origina una menor afinidad por
la droga. Este tipo de resistencia puede ser constitutiva o inducible.
- Enzimas
que inactivan al fármaco: esterasas sintetizadas en enterobacterias
hidrólizan e inactivan al antimicrobiano.
Los Macrólidos actúan sobre la subunidad ribosomal 50S.
Inhibidores de la síntesis de
proteínas > Otros
Fusidina
Actúa sobre la unidad 50S inhibiendo el crecimiento de bacterias Gram positivas
pero no de las Gram negativas. Su acción impide la translocación del RNAt
peptidil desde el sitio A (Aminoacil) hacia el sitio P (Peptidil) por el movimiento
del ribosoma a lo largo del RNAm.
La fisidina es la sal sódica del ácido fusídico.
Acido Fusídico
Bibliografía:
http://www.microbiologia.com.ar/antimicrobianos/index.html