Antimicrobianos

Inhibidores de la síntesis de la pared

 

Alteración de la permeabilidad de la membrana celular

Inhibidores de la síntesis de Ac. nucleicos

Inhibidores de la síntesis de proteínas

 

Inhibidores de la síntesis de la pared > Penicilinas

Son antimicrobianos generalmente bactericidas que interfieren en la síntesis de la pared celular, debido a que se unen a receptores enzimáticos situados en la cara externa de la membrana bacteriana que llevan a cabo la transpeptidación de los polímeros de mureína. El resultado bactericida se debe a la inactivación de un inhibidor de enzimas autolíticas de la pared bacteriana (autolisinas) que lleva a la lisis celular. Las autolisinas son enzimas finamente reguladas que en condiciones normales de crecimiento participan en el renovación de la pared celular (cell wall turnover).

Los receptores enzimáticos reciben el nombre Proteínas Fijadoras de Penicilinas (PBP-Penicillin Binding Proteins) y son carboxipeptidasas, transpetidasas y endopeptidasas, implicadas en la fase final de la formación de la pared celular: la transpeptidación entre las cadenas de glucopéptidos que produce la formación de puentes peptídicos entre cadenas de mureína adyacentes. Las proteínas PBP también tienen la función de reorganizar la pared durante el crecimiento y la división celular.

Las penicilinas se pueden unir a una o varias de estas PBP porque actúan como análogos del sustrato de la transpeptidación normal. Esto produce la inactivación en forma irreversible de la PBP debido a que las penicilinas se comportan como agentes acilantes que actúan sobre el sitio activo de las enzimas.

Este tipo de agente antimicrobiano sólo actúa sobre microorganismos en crecimiento. Si se impide el crecimiento de los microorganismos por agregado de un bacteriostático o por omisión de algún nutriente los penicilinas no ejercen efecto alguno.

Todas las penicilinas tienen básicamente la estructura del ácido 6-aminopenicilánico que tiene un anillo de tiazolina, con un grupo amino libre, unido a un anillo ß-lactámico.

1.      Grupo amino libre

2.      2. Anillo ß-lactámico

3.      3. Anillo de tiazolina

4.      R. Radical que determina las propiedades farmacológicas

 

El efecto lítico de los ß-lactámicos se debe a dos factores:

 

Clasificación de penicilinas

Las penicilinas pueden clasificarse en relación a su espectro de actividad antimicrobiana en:

1.      Penicilinas: En este grupo se encuentran la Penicilina G sódica y la Penicilina V. La Penicilina G es mal absorbida cuando se administra por vía oral y es destruida por el pH ácido del estómago. En cambio la Penicilina V es más estable a pH ácido y puede administrarse por vía oral. Las concentraciones plasmáticas de Penicilina G son de 0.9 µg/ml luego de la administración intramuscular de 300000 U, mientras que la administración oral de 500 mg de Penicilina V produce una concentración plasmática de 3 µg/ml. La Penicilina G se distribuye muy bien por todo el organismo, pero sus concentraciones varían ampliamente entre los diferentes tejidos y líquidos. No penetran con facilidad en condiciones normales en LCR aunque su entrada está facilitada cuando existe una inflamación de las meninges. Su vía de excresión es principalmente renal. Se utilizan para el tratamiento de infecciones por Streptococcus (S. pyogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae (no productoras de penicilasas), Treponema pallidum, Staphilococcus aureus no productores de penicilinasas, Anaerobios (Clostridium, Bacillus). No se utilizan para Gram negativos.


Benzilpenicilina

 

 

2.      Penicilinas resistentes a las penicilinasas: En este grupo están la Meticilina, Oxacilina, Cloxacilina y Nafcilina. Son menos potentes que la Penicilina G pero son efectivas contra Staphilococcus aureus productores de penicilinasas, aunque actualmente muchas de las cepas aisladas son "meticilina resistentes" lo que implica resistencia a todos las penicilinas penicilinasas resistentes. La Meticilina no se administra por vía oral y puede alcanzar concentraciones plasmáticas de 20 µg/ml (dosis intramuscular 2 g). Las penicilinas isoxazólicas como la oxacilina pueden administrarse por vía oral y alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de 5-10 µg/ml (dosis oral 1 g) y de 15 µg/ml (via intramuscular 500 mg).


Meticilina

 

 

3.      Aminopenicilinas: En este grupo se encuentran la Amoxicilina, Ampicilina, Ciclacilina y Bacampicilina. Presentan un espectro de actividad más amplio que las penicilinas pero son destruidas por ß-lactamasas. Son bien absorbidos cuando se administran por vía oral. Con la Ampicilina se obtienen concentraciones plasmáticas de 3 µg/ml (dosis oral 500 mg) y de 7-10 µg/ml (dosis intramuscular 500 mg-1 g), mientras que con la Amoxicilina se obtienen concentraciones plasmáticas más altas por vía oral con igual dosis (4 µg/ml luego de la administración oral de 250 mg). Estos antimicrobianos son utilizados para el tratamiento de infecciones respiratorias altas producidas por Streptococcus (S. pyogenes, S. pneumoniae) y cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias producidas por algunas enterobacterias (Escherichia coli, Proteus mirabilis) y otras infeciones causadas por Salmonella spp., Shigella spp., Streptococcus faecalis (enterococo) y Listeria monocytogenes. No se utilizan para bacterias resistentes a penicilinas.


Amoxicilina

 

 

4.      Carboxipenicilinas: Son antimicrobianos que se utilizan en el tratamiento de infecciones producidas por enterobacterias y por Pseudomonas aeruginosa que son resistentes a aminopenicilinas. No se absorben en el tracto gastrointestinal cuando se administran por vía oral, y las concentraciones plasmáticas máximas de Carbenicilina son de 100-150 µg/ml (dosis endovenosa 1 g), mientras que las de Ticarcilina son de 300 µg/ml (dosis endovenosa 4 g). No se utilizan para tratar infecciones producidas por Staphylococcus resistentes a la penicilina G, Klebsiella y Serratia.


Ticarcilina

 

 

5.      Acil Ureído penicilinas: Estos antimicrobianos como la Piperacilina tienen una actividad similar a la de las Carboxipenicilinas frente a Pseudomonas y son activas contra Klebsiella.


Piperacilina

 

 

Resistencia a los antimicrobianos ß-lactámicos

Inactivación de la droga debida a ß-lactamasas que dividen el anillo ß-lactámico: las ß-lactamasas son inducibles en bacterias Gram positivas y extracelulares, y son sintetizadas en grandes cantidades. En las bacterias Gram negativas, las ß-lactamasas generalmente son constitutivas, están unidas a las células, se encuentran en el espacio periplásmico y se sintetizan en mucho menor cantidad que en las Gram positivas.
Las ß-lactamasas pueden encontrarse codificadas tanto en el cromosoma como en plásmidos.

 

Sitio de acción de las ß-lactamasas

Dificultad en la captación: se produce en las bacterias Gram negativas cuando los ß-lactámicos no pueden cruzar con facilidad la membrana externa.

Alteración del blanco: se debe a variaciones que se producen en las PBP, generalmente a causa de mutaciones cromosómicas.

 

Efectos colaterales de los ß-lactámicos:

Los ß-lactámicos generalmente son bien tolerados por el organismo y son los antimicrobianos que presentan menor toxicidad directa. Dosis muy altas de penicilinas (mayores a 30 g/día) pueden ser irritantes para el Sistema Nervioso Central. Algunos ß-lactámicos pueden causar granulopenia, diarrea y tendencia a hemorragias. El efecto colateral más grave asociado a los ß-lactámicos es la alergia. Este efecto se debe a que los productos de degradación del antimicrobiano, como el ácido peniciloico, se combinan con proteínas del paciente y sensibilizan al Sistema Inmune. Generalmente se utilizan glucocorticoides para suprimir las manifestaciones alérgicas a los ß-lactámicos

 

Inhibidores de la síntesis de la pared > Cefalosporinas

Estos antimicrobianos son similares a las penicilinas en relación a la estructura y modo de acción. Poseen un anillo ß-lactámico fusionado con un anillo de dihidrotiazina de seis átomos en lugar del anillo de tiazolina de cinco átomos característico de las penicilinas. Las cefamicinas son similares a las cefalosporinas pues sólo contienen un grupo metoxi en el carbono libre del anillo ß-lactámico, pero son más resistentes frente a ß-lactamasas.

Las cefalosporinas y cefamicinas son activas frente a muchos microorganismos susceptibles a penicilinas. Históricamente se las ha clasificado en generaciones según su espectro de actividad frente a bacterias Gram negativas. Las cefalosporinas de 1° generación presentan una modesta actividad contra microorganismos Gran negativos en relación a la que presentan los de 3° generación.


Acido 7-aminocefalosporánico

 

Mecanismo de acción

 

Las Cefalosporinas se tienen diferentes vías de administración y tiempos de vida media, y alcanzan distintas concentraciones plasmáticas luego de su administración. De 1° generación: La Cefalotina y Cefapirina se administran por vía intramuscular o endovenosa y alcanzan concentaciones plasmáticas de 20 µg/ml (dosis intramuscular 1 g). La Cefazolina se administra por vía intramuscular o endovenosa pero alcanza concentraciones plasmáticas de 64 µg/ml (dosis intramuscular 1 g). La Cefalexina se administra por vía oral y alcanza concentraciones plasmáticas de 16 µg/ml (dosis oral 500 mg). La Cefradina puede administrarse por vía oral, endovenosa o intramuscular y alcanza concentraciones plasmáticas de 10-18 µg/ml (dosis oral o intramuscular 500 mg). De 2° generación: El Cefamandol se administra por vía endovenosa o intramuscular y alcanza concentraciones plasmáticas de 20-35 µg/ml (vía intramuscular 1 g). La Cefoxitina también se administra por vía intramuscular o endovenosa y alcanza concentraciones plasmáticas de 22 µg/ml (vía intramuscular). El Cefaclor se utiliza por vía oral y alcanza concentraciones plasmáticas de 8 µg/ml (dosis oral 50mg). El Cefotetan se administra por vía endovenosa o intramuscular y alcanza concentraciones plasmáticas de 70 µg/ml (dosis intramuscular 1 g). De 3° generación: Todos estos antimicrobianos se administran por vía intramuscular o endovenosa, y tienen, en promedio, una vida media más larga.

Las Cefalosporinas de 1° se utilizan en el tratamiento de infecciones producidas por cocos Gram positivos, cocos anaerobios y Staphylococcus resistentes a penicilina. No se utilizan para el tratamiento de meningitis porque no atraviesan barrera hemato-encefálica, ni para infecciones por Enterobacter, Pseudomonas, Serratia o Morganella. Las Cefalosporinas de 2° tienen el mismo uso que las de 1° y además se utilizan para tratar infecciones por Klebsiella pneumoniae, Enterobacter y Proteus. No se utilizan con Pseudomonas. Las Cefalosporinas de 3° se utilizan en el tratamiento de infecciones hospitalarias debidas a bacilos Gram negativos, contra Pseudomonas y en meningitis (con la excepción de Cefoperazona). No se utilizan en infecciones producidas por cocos Gram positivos (Staphylococcus y enterococos).

Los efectos adversos de las cefalosporinas son similares a los de las penicilinas. Pacientes alérgicos a las penicilinas pueden ser afectados por la administración de cefalosporinas. Entre los efectos colaterales más notables se hallan las erupciones cutáneas, urticaria, diarreas. Además, pueden ser nefrotóxicos a altas dosis.


Cefotaxima

 

 

Resistencia a las cefalosporinas

 

Inhibidores de la síntesis de la pared > Monobactamas

Las monobactamas son antibióticos ß-lactámicos monocíclicos que interactúan con las PBP induciendo la formación de largas estructuras bacterianas filamentosas.

Presentan un alto grado de resistencia a las ß-lactamasas y son muy efectivos contra bacilos Gram negativos, pero no contra Gram positivos y anaerobios.

El primer antimicrobiano sintetizado de este grupo fue el Aztreonam. Se administra por vía intramuscular o endovenosa y alcanza concentraciones plasmáticas de 50 µg/ml (dosis intramuscular 1 g).

Se utiliza en personas alérgicas a las penicilinas y para tratar infecciones producidas por bacilos Gram negativos multirresistentes.


 

 

Inhibidores de la síntesis de la pared > Carbapenemes

Son antimicrobianos relacionados estructuralmente con los ß-lactámicos. Tienen un amplio espectro de acción. Son activos contra numerosos bacilos Gram negativos, anaerobios y microorganismos Gram positivos.

El Imipenem fue el primer compuesto de este grupo en sintetizarse (semi-sintético). Es inactivado en los túbulos renales por peptidasas, por lo que se administra junto a Cilastatín, que es un inhibidor de peptidasas, cuando se requiere una alta concentración en orina. El Imipenen se administra por vía endovenosa debido a que no se absorbe en el tracto gastrointestinal. Las concentraciones plasmáticas máximas que se alcanzan con este antimicrobiano son 30-33 µg/ml (dosis intravenosa 500 mg). Es resistente a la acción de ß-lactamasas y atraviesa la barrera hemato-encefálica.

Se utiliza ampliamente en muchos tipos de infecciones como las urinarias, respiratorias bajas, cutáneas, ginecológicas, intrabdominales, óseas y articulares. Este tipo de antimicrobianos puede ocasionar diarrea y alergia, y los paciente alérgicos a las penicilinas también pueden presentar alergia al imipenem.


Imipenem

 

 

Inhibidores de la síntesis de la pared > Peptídicos

Bacitracina

Es un polipéptido que impide el reuso del lípido transportador de la membrana citoplasmática, por lo que inhibe el transporte del N-Acetil Murámico fuera de la célula.

Se utiliza principalmente en infecciones superficiales producidas por microorganismos Gram positivos, incluyendo estafilococos penicilinoresistentes.

Es tóxica para el riñón, produciendo proteinuria, hematuria y retención de nitrógeno. Estos efectos limitan su uso clínico y sólo se administra tópicamente.

 


Bacitracina

 

Vancomicina

Es un glicopéptido que forma un complejo con la región D-Ala-D-Ala del precursor del peptidoglicano. El complejo formado impide la transglicosilación del disacárido-peptídico precursor y la cadena de peptidoglicano. En consecuencia se acumulan precursores en el citoplasma y en la membrana citoplasmática unidos al lípido transportador. La vancomicina no penetra al citoplasma y sólo interactúa con el extremo terminal del péptido cuando el precursor es traslocado por el lípido transportador hacia la región externa de la membrana citoplasmática. La vancomicina, además de impedir la transglicocilación, inhibe la transpeptidación de estos precursores al bloquear el sitio de ataque de las transpeptidasas y carboxipeptidasas.

Se utiliza sobre microorganismos Gram positivos, especialmente en Staphylococcus, enterococos y algunos Clostridium. Los microorganismos Gram negativos son naturalmente resistentes a este antimicrobiano.
Este antimicrobiano se absorbe muy deficientemente en el tracto gastrointestinal y sólo se administra por vía endovenosa. Se pueden lograr concentraciones plasmáticas de 15-30 µg/ml (dosis intavenosa 1 g) rápidamente.
Se administra en caso de alergias a ß-lactámicos o resistencia a otros compuestos, ya que puede producir importantes efectos colaterales como fiebre, erupciones, tromboflebitis, ototoxicidad (en concentraciones plasmáticas altas 80-100 µg/ml) y nefrotoxicidad (que es rara en concentraciones adecuadas).

La resistencia de los microorganismos a la vancomicina se debe al reemplazo en el pentapéptido de la D-Ala terminal por D-Lactato. Esta sustitución produce una muy marcada disminución de la afinidad entre la vancomicina y la región D-Ala-D-Lac, y no afecta a la transglicosilación ni a la transpeptidación. Esta resistencia esta codificada en transposones, el más conocido es el Tn1546 de enterococos.


Vancomicina

 

 

Inhibidores de la síntesis de la pared > Otros

Cicloserina

Inhibe la transformación de la L-Alanina en D-Alanina, a causa de su similitud estructural con la D-Alanina. También inhibe la formación del dipéptido D-alanil-D-alanina. Al faltar este dipéptido terminal se acumula el precursor incompleto de la pared celular y los polímeros de mureína no se pueden entrelazar mediante cadenas peptídicas.

Este antimicrobiano se absorbe fácilmente cuando se administra por vía oral, distribuyéndose en todos los líquidos y tejidos del organismo, incluído el LCR. Se utiliza como tuberculostático o en raras ocasiones para infecciones urinarias. Afecta en forma reversible al SNC produciendo somnolencia, cefaleas, nerviosismo, temblor, irritabilidad, vértigo, etc.

 

Fosfomicina

Inhibe el primer estadio de la síntesis de mureína impidiendo la formación de UDP-N-Acetil Murámico. Bloquea la enzima que une al Fosfoenol Piruvato (PEP) con el UDP-N-Acetil Glucosamina. La fosfomicina penetra en la célula bacteriana mediante permeasas que generalmente transportan D-Glucosa-6-Fosfato.

No interfiere con las reacciones que requieren PEP en animales, esto se debe a que en los animales el ataque enzimático ocurre en un lugar diferente del PEP y la enzima no reconoce a la fosfomicina como sustrato.


Fosfomicina

 

Alteración de la permeabilidad celular > Polienos

Son macrólidos y actúan selectivamente sobre microorganismos que contienen esteroles en la membrana (hongos, levaduras, micoplasmas, etc). Los polienos se unen a los esteroles provocando que la membrana sea permeable al K+ y a moléculas del tamaño de la glucosa a causa de la formación de poros.

Entre los más usados clínicamente están la Anfotericina B y Nistatina. La Anfotericina B se absorbe muy poco en el tracto gastrointestinal cuando se administra por vía oral. Su principal vía de administración es endovenosa y alcanza concentraciones plasmáticas de 1-1.5 µg/ml (dosis 0.5 mg/kg). El 90% de este antimicrobiano circula unido a proteínas plasmáticas, y penetra poco en el LCR. La Anfotericina B se utiliza en infecciones micóticas sistémicas como mucormicosis, criptococosis y aspergilosis invasora. También es usado en blastomicosis e histoplasmosis rápidamente progresivas, y en la profilaxis de pacientes con SIDA que fueron tratados por criptococosis e histoplasmosis. Este antimicrobiano presenta numerosos efectos adversos, entre los más comunes se encuentran la fiebre, escalofríos y azoemia transitoria, produce daño permanente en los túbulos renales pero infrecuentemente las alteraciones funcionales son permanentes.


Anfotericina B

 

 

La Nistatina también es un antimicótico pero más tóxico que la Anfotericina B y sólo se utiliza en infecciones superficiales, en especial las provocadas por Cándidas.


Nistatina

 

Alteración de la permeabilidad celular > Polimixinas

Son polipéptidos catiónicos y básicos que actúan solamente sobre bacterias Gram negativas. Contienen una cola liposoluble, que se une a los fosfolípidos de la membrana, y una cabeza hidrofílica. Se comportan como detergentes catiónicos que desorganizan la superficie externa de la membrana celular modificando sus propiedades osmóticas por la alteración de los sistemas de transporte activo y la barrera de permeabilidad selectiva.

Tienen una mala absorción cuando se administran oralmente y una importante nefro y neurotóxicidad cuando se administran por vía parenteral. Sólo se utilizan tópicamente como ungüentos o como soluciones oftálmicas u óticas.

 

DAB = Acido L-alfa,gamma-Diaminobutírico

Polimixina B1

R=(+)-6-Metiloctanoil

X=Phe

Y=Leu

Z=DAB

Polimixina B2

R=6-Metilheptanoil

X=Phe

Y=Leu

Z=DAB

Polimixina D1

R=(+)-6-Metiloctanoil

X=Leu

Y=D-Ser

Z=DAB

Polimixina B1

R=6-Metiloctanoil

X=Leu

Y=D-Ser

Z=DAB

 

Alteración de la permeabilidad celular > Imidazoles

Alteran la permeabilidad de la membrana celular provocando la filtración de iones K+ y compuestos con fósforo. Estos cambios en la membrana se deben a una interferencia en la síntesis de ergosterol del hongo por la inhibición de la enzima 14-alfa-desmetilasa y la acumulación de 14-alfa-metilesteroles. Son agentes antimicóticos de amplio espectro, activos contra hongos, levaduras, ciertas bacterias y protozoarios.

Los agentes más útiles clínicamente son el Miconazol, Econazol, Clotrimazol y Ketoconazol. El ketoconazol es una antimicótico de amplio espectro que se administra por vía oral. Alcanza concentraciones plasmáticas máximas de 20 µg/ml (dosis oral 800 mg) y permanece unido a proteínas en una alta proporción. Su concentración en LCR es menor al 1% de la que se alcanza en el plasma por lo que no se utiliza en meningitis micóticas. Es metabolizado por el hígado y la concentración activa de este antimicrobiano en orina es muy baja. Se utiliza en blastomicosis, histoplasmosis, candidiasis orales, esofágicas y mucocutáneas. Entre los efectos adversos más comunes producidos por este antimicrobiano se pueden mencionar náuseas, anorexia, vómitos, erupciones y prurito en algunos casos. Este antimicrobiano inhibe la síntesis de esteroides en los pacientes produciendo anormalidades endocrinológicas que llevan a irregularidades menstruales en las mujeres, azoospermia temporal en los hombres, alteraciones en los niveles plasmáticos de testosterona y 17-ß-estradiol.

El miconazol es un agente antimicótico de uso tópico que se absorbe muy poco hacia la sangre (menos del 1%). Antiguamente se utilizaba para combatir micosis sistémicas pero ha sido reemplazado por agentes antimicrobianos más nuevos y más fáciles de administrar. Se utiliza en micosis vaginales y cutáneas.


Miconazol

 

 

Inhibidores de ácidos nucleicos > Quinolonas

Son un grupo de antimicrobianos que interfieren en la síntesis del DNA debido a que bloquean las subunidades A de la DNAgirasa que es una enzima que participa en el superenrrollamiento negativo del DNA relajando la tensión producido por un superenrrollamiento positivo. Las quinolonas modernas son derivados sintéticos del Acido Nalidíxico.

Son efectivos contra numerosos microorganismos Gram positivos y Gram negativos. El Acido Nalidixico y las quinolonas más antiguas logran alcanzar concentraciones plasmáticas de 20-50 µg/ml pero aproximadamente el 95% se mantiene unido a proteínas por lo que no son efectivas. Estos antimicrobianos son excretados rápidamente por la orina en donde alcanzan altas concentraciones (100-150 µg/ml) y por lo tanto son utilizados como antimicrobianos en infecciones urinarias. Las quinolonas modernas (derivados fluorados) pueden alcanzar concentraciones plasmáticas máximas de 1.5-2.5 µg/ml (dosis orales 400-500 mg) y se distribuyen bien por los tejidos corporales, aunque no logran atravesar la barrera hemato-encefálica, y son excretadas por vía renal.

Las quinolonas modernas son utilizadas en infecciones urinarias y prostatitis, infecciones óseas y de tejidos blandos, infecciones estafilocócicas graves, en el tratamiento de diarreas producidas por Escherichia coli, Shigella, Salmonella y Campylobacter, infecciones respiratorias no neumocócicas y en la profilaxis de pacientes neutropénicos.

La resistencia a estos antimicrobianos se debe a alteraciones en la subunidad A de la DNAgirasa, producto de mutaciones cromosómicas, y a alteraciones en la permeabilidad celular que provocan inadecuadas concentraciones del antimicrobiano dentro de la célula.

Los efectos colaterales de las quinolonas incluyen náuseas, insomnio, cefalea, algunas veces trastornos gastrointestinales y disfunción hepática. Están contraindicadas en mujeres embarazadas y en niños porque pueden producir artropatía y afectar el crecimiento.


Ac. Nalidíxico


Norfloxacina

 

Quinolonas Antiguas: Ac. Nalidíxico, Ac. Oxolínico, Cinoxacina

Quinolonas Modernas: NOrfloxacina, Ciprofloxacina, Ofloxacina.

 

Inhibidores de ácidos nucleicos > Ansamicinas

Rifampicina (Rifampina)
Inactiva selectivamente la RNApolimerasa debido a que se une a ésta en forma no covalente, produciendo en la enzima un cambio conformacional que la inactiva. Penetra en células fagocíticas e inhibe a los microorganismos intracelulares. Es inactiva contra RNApolimerasas de células eucarióticas. Sin embargo, altas concentraciones pueden inhibir la síntesis de RNA en las mitocondrias.

La rifampicina puede alcanzar concentraciones plasmáticas máximas de 7 µg/ml (dosis oral 600 mg). Este antimicrobiano se distribuye por todo el organismo, y alcanza concentraciones efectivas en muchos órganos y líquidos corporales como LCR, saliva, orina, esputo, lágrimas y sudor.

Se administra por vía oral y es efectiva contra un gran espectro de microorganismos: Gram positivos, Gram negativos, Mycobacterium, Haemophilus y Chlamydias. La rifampicina, junto a otros antimicrobianos, es efectiva en el tratamiento de la tuberculosis, también se utiliza como profilaxis en las infecciones meningocócicas y en meningitis por Haemophilus influenzae, en las infecciones estafilocócicas meticilina resistentes en pacientes alérgicos a ß-lactámicos conjuntamente con trimetoprima-sulfametozasol.

Entre los efectos adversos más notables se encuentra el desarrollo de ictericia aunque es poco frecuente, otros efectos indeseables más comunes son las erupciones cutáneas, fiebre, náuseas y vómitos.

La resistencia a este antimicrobiano se presenta, principalmente, en microorganismos que tienen una RNApolimerasa alterada.


Rifampicina

 

 

Inhibidores de ácidos nucleicos > Sulfonamidas

Son análogos estructurales del ácido paraaminobenzoico (PABA) que es un precursor del ácido fólico. Estos antimicrobianos interfieren en la síntesis del ácido tetrahidrofólico que funciona como coenzima en la síntesis de metionina, timina y purinas. Compiten con el PABA por el sitio activo de la enzima y además actúan como sustratos de ésta.

Son activos frente a microorganismos capaces de sintetizar ácido fólico, pero no actúan frente a microorganismos que carecen de la enzima y que requieren el agregado exógeno de ácido fólico preformado. Los microorganismos son impermeables al ácido fólico por lo tanto la presencia de este compuesto en tejidos no interfieren con la actividad de este antimicrobiano. Las células de los mamíferos también requieren de ácido fólico preformado debido a que no pueden sintetizarlo y, por lo tanto, no son afectadas por las sulfamidas mediante este mecanismo.

Son bacteriostáticos que inhiben a un gran espectro de microorganismos Gram positivos, Gram negativos, Chlamydias y ciertos protozoarios. Se utiliza en infecciones urinarias, infecciones respiratorias, infecciones meningocócicas, nocardiosis, tracoma y conjuntivitis de inclusión, linfogranuloma venéreo, toxoplasmosis y en profilaxix alternativa de fiebre reumática en pacientes alérgicos a penicilina.

Las concentraciones plasmáticas máximas que se obtienen con estos antimicrobianos varían entre 100 y 200 µg/ml (dosis oral 2-4 g).Entre los efectos adversos de las sulfamidas se pueden mencionar fiebre, nauseas, vómitos, reacciones de hipersensibilidad como erupciones cutáneas, trastornos gastrointestinales, efectos tóxicos en el hígado y cristaluria en el tracto urinario.


Ac. Paraaminobenzoico


Sulfanilamida

 

 

Inhibidores de ácidos nucleicos > Diaminopirimidinas

Trimetoprima
Este compuesto, al igual que las sulfamidas, interfiere con la síntesis de purinas, pirimidinas y algunos aminoácidos al bloquear la formación del ácido fólico. Inhibe a la enzima hidrofolato-reductasa que reduce el dihidrofolato a tetrahidrofolato. Esto produce un agotamiento en el "pool" de tetrahidrofolatos llevando a la inhibición del crecimiento y muerte del microorganismo. Este antimicrobiano bloquea la síntesis del ácido fólico en un lugar diferente en el que lo hacen las sulfamidas. Además, tiene poca afinidad por las reductasas de los mamíferos.

Se administra junto a sulfamidas (generalmente 5 partes de sulfamida cada 1 parte de trimetoprima) debido a que tienen un poderoso efecto sinérgico y las concentraciones plasmáticas máximas que se alcanzan son de 40 y 2 µg/ml (dosis oral 800 y 160 mg) para sulfamidas y trimetoprima, respectivamente.

Se utiliza en infecciones urinarias, infecciones respiratorias como bronquitis pero no en faringitis estreptocócicas porque no elimina al microorganismo, infecciones gastrointestinales por Shigella, infecciones por Pneumocystis carinii (protozoario), nocardiosis, algunas infecciones genitales y como profilaxis en pacientes neutropénicos.

Debido a que este antimicrobiano se administra junto a sulfamidas, los efectos adversos son similares a los de estas últimas. Los efectos más comunes son erupciones en la piel, náuseas y vómitos.


Trimetroprina

 

 

Inhibidores de ácidos nucleicos > Otros

Mitomicina
Actúa sólo en células en crecimiento, formando uniones cruzadas entre las cadenas del DNA que impiden la separación de las cadenas complementarias y bloquean la síntesis de DNA. Actúa como un alquilante bifuncional.
Es muy tóxica debido a también inhibe la síntesis del DNA del huésped.

Actinomicina
Inhibe tanto la síntesis de DNA como la de RNA, aunque la síntesis de RNA es inhibida en concentraciones mucho menores. Bloquea el avance de la RNApolimerasa a lo largo del modelo de DNA, esto se debe a que se la molécula planar de actinomicina se intercala entre los pares de bases adyacentes de la doble Hélice.
La toxicidad de este compuesto impide su uso clínico.

 

Inhibidores de la síntesis de proteínas > Tetraciclinas

Actúan sobre bacterias que se multiplican rápidamente y son bacteriostáticas. Son introducidas en la célula por un sistema de transporte activo formando un complejo con iones Mg2+. Dentro de la célula, el complejo Tetraciclina-Mg2+ se une a residuos fosfatos de la subunidad 30S, bloquean la unión de los ARNt-aminoácido al sitio aminoacil del ribosoma e impiden el alargamiento de la cadena peptídica en formación. Además interfieren en la formación del complejo de iniciación 30S.

En general, las Tetraciclinas se absorben bien en el tracto gastrointestinal aunque en forma incompleta. El porcentaje de absorción depende del tipo de Tetraciclina, siendo mínimo con la Clortetraciclina (30%) y máximo con la Minociclina (100%). La Tetraciclina alcanza una concentración plasmática máxima de 2-2.5 µg/ml (dosis oral 250 mg). Estos antimicrobianos se distribuyen muy bien por todo el organismo, penetrando en LCR y otros líquidos como lágrimas y saliva. Son concentrados en el hígado, y se excretan principalmente por la orina y por la bilis.

Las tetraciclinas actúan sobre cocos Gram positivos y Gram negativos, enterobacterias y se utilizan para el tratamiento de infecciones producidas por Brucella, Mycoplasma, Rickettsia y Chlamydia.

Las Tetraciclinas pueden producir irritación intestinal que se manifiestan como malestares epigástricos, pirosis, náuseas, vómitos y diarreas. Además puede provocar problemas de calcificación en lactantes y niños. Puede inhibir la síntesis de proteínas en eucariontes en altas concentraciones.


Tetraciclina

 

 

Resistencia a las Tetraciclinas

Existen al menos dos mecanismos de resistencia a las Tetraciclinas. El mecanismo más importante se debe a la disminución en la acumulación celular de la droga. Esto se produce por una alteración en el sistema de transporte que limita la captación de Tetraciclina o a una vía de eliminación por bombeo del antimicrobiano, dependiente de energía, hacia el exterior de la célula. La alteración en el sistema de transporte es producida por proteínas inducibles que están codificadas en plásmidos y transposones. El otro mecanismo se evidencia por una disminución de la afinidad del ribosoma por el complejo Tetraciclina-Mg2+ a causa de mutaciones en el cromosoma.

 



Las Tetraciclinas interfieren en la unión del RNAt-AA al sitio aceptor del ribosoma.
Estos antimicrobianos pueden unirse a residuos de fosfato de la subunidad 30S o
a proteínas del ribosoma 70S.

 

Inhibidores de la síntesis de proteínas > Aminoglucósidos

Son bactericidas activos sobre células bacterianas en crecimiento. Su efecto se debe a que se unen irreversible a la proteína S12 de la unidad ribosómica 30s. Entre los aminoglucósidos más utilizados clínicamente figuran la Estreptomicina, Neomicina, Gentamicina, Kamamicina, Tobramicina.

La entrada de estos antimicrobianos a la célula procariontes es dependiente de energía oxígeno-dependiente, por lo que las bacterias anaerobias estrictas son naturalmente resistentes mientras que las anaerobias facultativas son mucho más resistentes cuando crecen en anaerobiosis. Este mecanismo de entrada puede ser bloqueado o inhibido por cationes bivalentes como Ca2+ y Mg2+.

La acción bactericida de los aminoglucósidos se debe a dos factores:

Son mal absorbidos por vía oral, y sus concentraciones en líquidos y tejidos corporales son bajas y penetran poco en el líquido cefalorraquídeo. Sólo se encuentran altas concentraciones de estos antimicrobianos en la corteza renal, y endolinfa y perilinfa del oído interno. Son rápidamente excretados por el riñón y alcanzan una importante concentración urinaria (50-200 µg/ml). Las concentraciones plasmáticas máximas que se alcanzan con estos antimicrobianos difieren con el tipo de aminoglucósido. Con Gentamicina se alcanzan concentraciones máximas de 2-3 µg/ml (dosis intramuscular 1 mg/kg), mientras que para Estreptomicina, Tobramicina, Amikacina y Netilmicina se obtienen 25-30, 5-8, 20 y 5 µg/ml (dosis intramusculares 1 g, 1, 7.5 y 2 mg/kg), respectivamente. La concentración de aminoglucósidos en el plasma luego de una dosis inicial depende del volumen de distribución de estos fármacos que es diferente entre los distintos aminoglucósidos. Mientras que la concentración plasmática luego de las dosis de mantenimiento está relacionada con el estado renal del paciente, ya que en pacientes con insuficiencia renal la vida media de estos antimicrobianos está aumentada debido a que éstos son eliminados casi completamente por el riñón.

Los aminoglucósidos se utilizan en el tratamiento de diversas infecciones producidas por microorganismos Gram positivos y negativos. No se utilizan con microorganismos anaerobios.

Estos agentes antimicrobianos presentan una importante nefro y ototoxicidad.


Gentamicina

 

Resistencia a aminoglucósidos


Los aminoglucósidos se unen a la proteína S12 de la subunidad 30S.
Inducen errores de lectura del RNAm e inhiben la formación de cadenas peptídicas.
No inhiben la formación del Complejo de Iniciación.

 

Inhibidores de la síntesis de proteínas > Anfenicoles

Cloranfenicol
Es un antimicrobiano bacteriostático que inhibe la síntesis proteica. El cloranfenicol se une estereoespecíficamente a las unidades ribosomales 50S inhibiendo la formación de uniones peptídicas (no interfiere con la iniciación de la síntesis proteica).

El Cloranfenicol se administra generalmente por vía oral como droga activa o como prodroga que se activa por la acción de lipasas pancreáticas. Alcanza concentraciones plasmáticas máximas de 10-13 µg/ml (dosis oral 1 g). Se distribuye muy bien en todos los líquidos corporales incluído el LCR, en donde la concentración que se alcanza es del 60% respecto a la plasmática. Este antimicrobiano se elimina principalmente por vía hepática. Se utiliza en el tratamiento de meningitis pediátricas, de fiebre tifoidea e infecciones por anaerobios como Bacteroides.

El Cloranfenicol presenta importante efectos adversos a nivel de la médula ósea, generalmente pancitopenia (disminución del número de elementos celulares en la sangre), que produce leucopenia, trombocitopenia y anemia. Otros efectos más comunes son náuseas, vómitos y diarrea.


Cloranfenicol

 

 

Resistencia al cloranfenicol

 


El Cloranfenicol inhibe la formación de uniones peptídicas.
Se une exclusivamente a la subunidad 50S.

 

Inhibidores de la síntesis de proteínas > Lincosamidas

Lincomicina y Clindamicina
Se unen a la unidad 50S, compiten con el cloranfenicol por el sitio de unión al ribosoma y su acción bacteriostática es similar, inhiben la formación de las uniones peptídicas, pero además producen una rápida destrucción de los polirribosomas.

La Clindamicina es un derivado clorado de la Lincomicina, y se administra por vía oral. Este antimicrobiano alcanza concentraciones plasmáticas de 2-3 µg/ml (dosis oral 150 mg) y se distribuye por muchos tejidos y líquidos del organismo pero no alcanza concentraciones terapéuticas en LCR.

Se utiliza en el tratamiento de infecciones por Bacteroides y otros anaerobios. No se utiliza para el tratamiento de meningitis ni infecciones por Clostridium difficile.

Entre los efectos adversos más frecuentes se pueden mencionar diarreas y erupciones cutáneas. El tratamiento con este antibiótico debe suspenderse si se desarrolla colitis por Clostridium difficile.


Lincomicina


Clindamicina

 

Inhibidores de la síntesis de proteínas > Macrólidos

Eritromicina
Es un antimicrobiano macrólido generalmente bacteriostático, pero puede ser bactericida, que actúa sobre la unidad ribosomal 50S y compite por el sitio de unión con el Cloranfenicol, que aunque parecen ser diferentes interactúan entra sí. La Eritromicina bloquea la translocación del ribosoma debido a que no permite que el RNAt descargado abandone el sitio P (Peptidil).

Este antimicrobiano se absorbe incompletamente en el intestino cuando es administrado por vía oral y es inactivado por el pH ácido del estómago. Para evitar esta destrucción se utilizan comprimidos protegidos que se disuelven en el duodeno. Puede administrarse como Eritromicina o como Ester de Eritromicina. Las concentraciones plasmáticas máximas de Eritromicina son 0.3-1.9 (dosis oral 500 mg), mientras que para los Esteres de Eritromicina son de 4 µg/ml (dosis oral 500 mg). La administración endovenosa de eritromicina permite obtener concentraciones plasmáticas de 10 µg/ml (dosis 1 g). La Eritromicina se distribuye bien por todos los líquidos corporales con excepción del LCR y cerebro. Se elimina por vía hepática.

Este antimicrobiano es utilizado para el tratamiento de infecciones producidas por microorganismos Gram positivos, Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium, Mycoplasma, Chlamydias, Campylobacter y Clostridium tetanii en pacientes alérgicos a la penicilina.

La Eritromicina puede producir como efectos adversos fiebre, erupciones cutáneas, malestar epigástrico, náuseas, vómitos y diarreas. El Estolato de Eritromicina puede producir hepatitis colestática.


Eritromicina

 

 

Resistencia a la eritromicina

 


Los Macrólidos actúan sobre la subunidad ribosomal 50S.

 

Inhibidores de la síntesis de proteínas > Otros

Fusidina
Actúa sobre la unidad 50S inhibiendo el crecimiento de bacterias Gram positivas pero no de las Gram negativas. Su acción impide la translocación del RNAt peptidil desde el sitio A (Aminoacil) hacia el sitio P (Peptidil) por el movimiento del ribosoma a lo largo del RNAm.
La fisidina es la sal sódica del ácido fusídico.


Acido Fusídico

 

 

Bibliografía:

 

http://www.microbiologia.com.ar/antimicrobianos/index.html